Monitoring unter Vetoryl® Therapie, Diagnose eines Morbus Addison – eine diagnostische Herausforderung - LABOKLIN GMBH & CO.KG LABOR FÜR KLINISCHE DIAGNOSTIK (2023)

Der ACTH-Stimulationstest galt als Goldstandard in der Diagnose des Morbus Addison und der Therapiekontrolle von Cushingpatienten unter Vetoryl® (Wirkstoff Trilostan). ACTH (Synacthen®) war für 2 Jahre bis September 2014 nicht lieferbar. Diagnostik und Therapiekontrolle mussten daher auf andere Beine gestellt werden. Geblieben ist ein Schema zum Monitoren der Cushingpatienten, das gut mit dem ACTH-Stimulationstest kombiniert werden kann. Für die Diagnose des Morbus Addison ist weiterhin der Stimulationstest Goldstandard.

Trilostan wird bei Morbus Cushing zur Reduktion des in pathologischen Konzentrationen gebildeten Cortisols eingesetzt. Trilostan hemmt selektiv und reversibel das Enzymsystem 3-β-Hydroxysteroidisomerase, wodurch die Bildung von Kortisol, Kortikosteron sowie des ebenfalls in der Nebenniere (NNR) gebildeten Aldosteron gehemmt wird. Die Auswirkungen eines zu hohen Medikamentenspiegels können demnach vielfältig sein und bis zur Addison-Krise führen.
Morbus Addison ist eine Insuffizienz der Nebennierenrinde mit verminderter, nicht der physiologischen Situation angepasster Sekretion der NNR-Hormone.

Aufgrund der pleiotropen Wirkung der Corticosteroide ist eine Abweichung vom physiologischen Sekretionschema mit multiplen Veränderungen im Stoffwechsel verbunden. Diese umfassen den Glucose, Protein- und Fettstoffwechsel, das Immunsystem, den Mineralhaushalt (schwach mineralokortikoide Wirkung auf Na und K) und den Ca-Haushalt. Auch andere endokrine Systeme wie die Schilddrüse werden durch Corticosteroide beeinflusst. Dies führt zu einem vielfältigen Symptombild bei absolut und relativ erniedrigten Cortisol-Konzentrationen. Hieraus resultieren eine fehlende Stressresistenz, überschießende Immunreaktionen sowie verzögerte Anpassung des Glucosehaushaltes und damit des Energiestoffwechsels.

Eine zu niedrige Konzentration des Mineralocorticoids Aldosteron, das in der Niere die Exkretion von Kalium fördert und u.a. für die Reabsorption von Natrium, Chlorid und Wasser sorgt, kann den Patienten in einen kritischen bis lebensbedrohlichen Zustand bringen. Aldosteron wird weitgehend unabhängig vom ACTH-Cortisol-Regelkreis sezerniert. Die Synthese und Sekretion wird über das Renin-Angiotensin-System reguliert.
Ein durch Entgleisung dieses Systems resultierender Aldosteronmangel führt zu Hyponatriämie, Hypotonie, verminderter Nierendurchblutung mit prärenaler Azotämie, Hyperkaliämie und daraus folgend zu einer Bradykardie. Klinisch fallen diese Patienten durch PU/PD, Apathie, allgemeine Schwäche und Gewichtsverlust auf.

Bei Patienten, die unter Vetoryl® Therapie stehen, ist es möglich den Besitzer auf die einfach zu beobachtenden Symptome einer Übersuppression hinzuweisen. Sie sind allerdings besonders zu Beginn der Vetoryl® Therapie schwierig zu interpretieren, da v.a. ein Gewichtsverlust gewünscht und PU/PD mit Apathie ohnehin bei vielen Cushingpatienten beobachtet wird.

Kontrolle des Cushingpatienten unter Vetoryl® Therapie

Eine Arbeit der LMU München verglich die Kontrolle der Vetoryl® Therapie über den ACTH-Stimulationstest mit einer Beurteilung des Therapieerfolges über die klinischen Symptome und einige klinischchemische Parameter.

Es zeigte sich, dass die Veränderungen der klinischen Symptomatik abweichend von den Ergebnissen des ACTH-Stimulationstestes sind. So ist das optimale Ergebnis eines Stimulationstestes nicht zwingend mit einer befriedigenden klinischen Symptomatik assoziiert und umgekehrt. Eine Tatsache, die bisher nicht mit in Therapiekontrolle einbezogen wurde. Es werden bis jetzt Änderungen des Therapieschemas vor allem nach dem Ergebnis des ACTH-Stimulationstests vorgenommen. Da viele Besitzer auch aus Kosten- und Zeitgründen den ACTH-Stimulationstest ungern durchführen lassen, ist nach sorgfältigem Abwägen eine Therapiekontrolle nach klinischer Symptomatik und nur direkt zu Beginn und später bei Hinweisen auf eine Überdosierung mittels ACTH-Stimulationstest durchzuführen.

Neben den vom Besitzer beurteilbaren Parametern – wie Trinkwassermenge, Menge des abgesetzten Harnes, Gewichtsveränderungen, Appetit, Erbrechen und Kotqualität sowie Schwäche oder Apathie – sollte die Pulsqualität, die Bestimmung der Herzfrequenz, der kapillären Füllungszeit und des Hautturgors mit in das Überwachungsschema einbezogen werden.
Hilfreich hierfür kann das Führen eines Protokolls sein, in dem diese Parameter dokumentiert werden. Dieses erleichtert die Beurteilung des aktuellen Patientenstatus im Vergleich zur Zeit vor Therapiebeginn. Es sollte versucht werden, dass diese Parameter immer unter gleichen Bedingungen erhoben werden, um eine optimale Vergleichbarkeit zu erhalten. Die Messung verschiedener Laborwerte wie der Elektrolyte (Natrium, Kalium und deren Quotient), Leber- und Nierenspezifischer Enzyme und Substrate gibt wertvolle Hinweise auf die ausreichende Einstellung bzw. kann vor einer lebensbedrohenden Entgleisung warnen.

Basis-Cortisol

Die alleinige Messung der Cortisol-Basalkonzentration wird als Therapiekontrolle unter Vetoryl® vom Hersteller des Präparates als nicht ausreichend angesehen. Sie kann aber mit weiteren Parametern ein wichtiges Beurteilungskriterium sein und ausschlaggebend für das weitere Vorgehen während

der Therapie. Da der Zeitpunkt der maximalen Suppression unter Vetoryl® Therapie wichtig ist, sollte die Blutprobe 2 – 5 Stunden nach Kapselgabe genommen werden.

Entsprechend der vom Hersteller bzw. Vertreiber von Vetoryl® gemachten Angaben hat sich folgendes Beurteilungsschema bewährt:

Cortisol < 18 ng/ml:
Laut Herstellerinformation kann unterhalb dieser Serum-Konzentration eine adrenale Übersuppression vorliegen. Hier sollte ein ACTH-Stimulationstest auf jeden Fall durchgeführt werden. Liegt eine ausreichende Stimulation vor und ist der Patient klinisch unauffällig bzw. sind keine kritischen Veränderungen in den übrigen Laborwerten erkennbar, kann die Vetoryl®-Behandlung vorsichtig mit derselben Dosis fortgesetzt werden.

Basiscortisol > 18 ng/ml:
Zeigt der Patient eine deutliche klinische Besserung und verändern sich vorher auffällige Laborparameter in Richtung Normbereich, ist die Therapie mit gleicher Dosis fortzusetzen. Bestehen die klinischen Anzeichen des Hyperadrenokortizismus wie PU/PD fort, obwohl der Hund bereits seit 28 Tagen mit einer adäquaten Vetoryl® Dosis behandelt wurde, müssen zunächst andere für die klinische Symptomatik mögliche Ursachen wie Harnwegsinfektionen, Diabetes mellitus oder Nierenerkrankungen ausgeschlossen werden. Nach deren Ausschluss und einem ACTH-Stimulationstest, der auf eine nicht ausreichende Dosierung hinweist, sollte die Vetoryl®-Dosis vorsichtig erhöht werden.
Andere klinische Merkmale eines Cushings wie Stammfettsucht, Muskelatrophie oder die Haarlosigkeit benötigen in der Regel eine längere Zeit, bis sie sich positiv verändern.
Cortisol/Kreatinin-Quotienten aus dem Morgenharn sind als Therapie-Kontrolle ungeeignet.

Weiterführendes Labor

Elektrolytkonzentration

Die Aldosteron-Synthese wird unabhängig von dem Renin-Angiotensin-System durch Trilostan gehemmt. Veränderungen der Natrium-, Kalium- und Chlorid-Konzentrationen im Serum können hinweisend auf Veränderungen der Aldosteron-Sekretion sein und sollten daher regelmäßig bestimmt werden. Meist zeigt sich eine Verschiebung auch im Allgemeinbefinden des Patienten. Diese wirken abgeschlagen und müde. Auch wenn die Veränderung der Elektrolytkonzentration andere Ursachen wie Durchfall, Erbrechen oder Kardiomyopathien hat, sollte über eine kurzfristige Anpassung der Vetoryl® Dosis nachgedacht werden, da eine Einschätzung schwierig ist und die Nebenniere unter Vetoryl® Therapie evtl. nicht ausreichend auf diese Situation reagieren kann.

Leberenzyme

Unter Vetoryl® Gabe wird bei vorher veränderten Leberparametern eine Besserung erwartet. Fehlt die Besserung oder steigt vor allem die Konzentration der alkalischen Phosphatase, kann bei entsprechend hohen Cortisol-Konzentrationen und evtl. Einschränkungen der klinischen Symptomatik eine Dosisanpassung erfolgen. Kommt es unter Vetorly® Therapie zu einer Verschlechterung der gesamten Leberwerte, sollte auch bei ausreichender Cortisol-Konzentration von einer Dosiserhöhung abgeraten werden. Andere Ursachen für die Leberwert-Veränderungen sollten gesucht werden.

Nierenparameter

Deutlich steigende Kreatinin-Konzentrationen auch innerhalb des Referenzbereiches können bei Patienten, die unter Vetoryl® stehen, auf eine Übersuppression hinweisen. Die Harnstoffkonzentration sollte nur zusammen mit der Kreatinin-Konzentration beurteilt werden, da Harnstoff anders als Kreatinin zusätzlich auch vom Proteinstoffwechsel und der Leberfunktion abhängig ist. Wie sich SDMA unter Therapie mit Vetoryl® verhält, muss noch untersucht werden. Aufgrund der Pathophysiologie ist allerdings mit einem Anstieg zu rechnen.

Blutstatus

Ein Stressleukogramm ist eine durch Cortisol ausgelöste Veränderung im weißen Blutbild und beinhaltet eine Leukozytose bedingt durch eine Neutrophilie und eine Lymphopenie zusammen mit einer milden Monozytose bei gleichzeitiger Eosinopenie.

Morbus Addison

Als Hypoadrenocortizismus (Morbus Addison) werden die klinischen Folgen einer mangelnden Produktion und Sekretion von Glucocorticoiden bzw. Mineralocorticoiden durch die Nebennierenrinde beschrieben. Der primäre Hypoadrenocortizismus wird klinisch von einem Produktionsausfall aller NNR-Hormone dominiert. Sind mehr als 90% des Gewebes zerstört, kommt es zu Ausfällen sowohl der Glucocorticoid- als auch der Mineralocorticoid-Produktion und -Sekretion. Ursächlich wird eine immunmediierte Zerstörung der Nebennierenrinde infolge einer Autoantikörperbildung vermutet (idiopathische adrenocorticale Atrophie). In Analogie zur Humanmedizin wird beim Hund eine Antikörperbildung gegen die 21-Hydroxylase angenommen, die bei der Synthese von Cortisol und Aldosteron eine wichtige Rolle spielt. Eine Reihe von autoimmunmediierten Erkrankungen wie Hypothyreose, Diabetes mellitus und Hypoparathyreoidismus wird ebenfalls mit der Bildung von Autoantikörpern gegen die Nebenniererinde in Zusammenhang gebracht. Vor allem junge bis mittelalte unkastrierte Hündinnen (2 Monate bis 4 - 6 Jahre) sind davon betroffen. Es wird eine Rasseprädisposition für Doggen, portugiesische Wasserspaniel, Rottweiler, Pudel, Westhighland Terrier und Soft Coated Wheaten Terrier postuliert. Für die Rassen Bearded Collie, Leonberger und Pudel wird eine erbliche Komponente vermutet, ohne dass der Mechanismus bisher geklärt ist. Glucocorticoide und Mineralocorticoide müssen lebenslang substituiert werden. Auch unter der Cushing-Therapie mit Trilostan (Vetoryl®) kann es zur Nekrose der NNR mit der klinischen Folge eines M. Addison kommen.

Weitere, seltene Ursachen für einen primären Hypoadrenocortizismus sind beidseitige Adrenalektomien und Zerstörungen der Nebennieren infolge Tumoren, Infarkten oder Amyloidosen.

Der sekundäre Hypoadrenocortizismus ist geprägt von einer zu geringen Produktion und Sekretion von ACTH mit nachfolgender Atrophie der NNR und einer abgeschwächten Sekretion von Glucocorticoiden. Häufigste Ursache ist eine anhaltende Suppression der ACTH-Sekretion in der Hypophyse infolge einer Therapie mit Glucocorticoiden, Progesteron oder Megestrolacetat.
Bei dieser Form des Hypoadrenocortizismus bleibt die Konzentration der Mineralocorticoide (Aldosteron) nahezu unverändert, da deren Sekretion nur zu einem geringen Anteil über ACTH gesteuert wird. Seltene Ursachen für einen sekundären M. Addison sind Tumore der Hypophyse und/oder des Hypothalamus.

Klinische Anzeichen
Die Symptomatik ist häufig unspezifisch und kann akut, aber auch häufig über Wochen und Monate intermittierend auftreten. Die Krankheitssymptome verstärken sich unter Stress. Phasen, in denen der Patient „krank“ erscheint, wechseln mit Phasen absoluter Gesundheit. Der Cortisol-Mangel bedingt eine abnehmende Stresstoleranz, Inappetenz, Vomitus, Diarrhoe, Lethargie und abdominale Schmerzen sind die Folgen. Häufig tritt eine vorübergehende klinische Besserung nach tierärztlicher Applikation von Corticosteroiden auf. Ist zusätzlich auch ein Aldosteron-Mangel vorhanden, dominieren infolge des Natrium- und des Wasserverlustes sowie der Hyperkaliämie Lethargie, Hypovolämie, Hypotension und Bradykardie, eine verringerte Nierendurchblutung, Schwäche und Muskelzittern.
Die dramatischste Form der Addison-Erkrankung ist die Addison-Krise, bei der es infolge einer Stresssituation zu der inadäquaten Ausschüttung von Glucocorticoiden und auch zu einer reduzierten Synthese von Mineralocorticoiden kommt. Die Tiere sind lebensbedrohlich krank, können kollabieren; bradykard zeigen sie einen schwachen Puls. Diese Patienten sind absolute Notfälle und können ohne rasche individuell zu handhabende Substitution der Mineralo- und Glucocorticoide zusammen mit einer Infusionstherapie versterben.

Diagnostik

Ebenso unspezifisch wie die klinische Symptomatik können auch die hämatologischen und biochemischen Befunde sein.
In der Basis-Diagnostik kann Cortisol bestimmt werden; Goldstandard ist mit der Wiederverfügbarkeit von Synacthen® der ACTH-Stimulationstest.

Basal-Cortisol:
Bei einem Cortisolwert > 12 ng/ml ist ein M. Addison sehr unwahrscheinlich.

ACTH-Stimulationstest:

Die Durchführung des ACTH-Stimulationstests orientiert sich an der klassischen Vorgehensweise.

1. Erste Blutentnahme, Basalwert 4-6 Stunden nach Tablettengabe.

2. Injektion von 5 μg/kg ACTH (Synacthen®) i.v.

3. Zweite Blutentnahme eine Stunde nach ACTH-Applikation. Neben einer ausreichenden Basiskonzentration von > 12 ng/ml sollte der Stimulationswert 73 ng/ml nicht überschreiten.

Blutbild:
Normozytäre normochrome Anämie, Leukozyten im Normbereich bei Neutropenie, Lymphozytose und Eosinophile

Das Fehlen eines Stressleukogramms ist bei einem kranken, gestressten Tier hinweisend auf einen Hypoadrenokortizismus.

Klinische Chemie:

Weiterer labordiagnostischer Hinweis auf einen Morbus Addison ist das Vorliegen einer Azotämie (Anstieg von Harnstoff, Kreatinin, SDMA und Phosphat) als Konsequenz einer verringerten Nierendurchblutung und einer abnehmenden glomerulären Filtrationsrate. Die verschlechterte Nierendurchblutung ist Resultat einer Hypovolämie, Hypotension und eines reduzierten kardialen Auswurfs. Vomitus und Diarrhoe, Wasserverlust über die Nieren sowie mangelnde Flüssigkeitsaufnahme fördern die Ausprägung einer prärenalen Azotämie zusätzlich. Normalerweise ist das spezifische Gewicht des Urins (USG) bei einer prärenalen Azotämie relativ hoch (>1.030). Beim Hypoadrenocortizismus verliert jedoch infolge des chronischen Natriumverlustes die Niere ihre Konzentrationsfähigkeit und das spezifische Uringewicht (USG) sinkt ab. Häufige Urinbefunde sind daher USG-Werte zwischen 1.015 und 1.030 Mit rascher Infusionstherapie sind die azotämischen Veränderungen reversibel, ein weiterer Hinweis, dass es sich um eine prärenale Azotämie handelt. Harnstofferhöhungen resultieren u.U. zusätzlich aus einer gastrointestinalen Blutung.
Gelegentlich findet sich bei Hunden mit M. Addison auch eine Verringerung der Albuminkonzentration (6 bis 39%). Als Auslöser werden ev. Darmblutungen, eine verringerte Synthese in der Leber, Verluste über die Niere oder eine verringerte enterale Absorption diskutiert. Einige Addisonpatienten zeigen auch einen milden Anstieg der AST und alkalischen Phosphatase (AP), möglicherweise eine Folge eines verringerten kardialen Auswurfs und einer verschlechterten Durchblutung der Gewebe.

Elektrolyte:
Phosphaterhöhung, Hyponatriämie (< 135 mmol/l), Hyperkaliämie (> 5.5 mmol/l) Den wichtigsten labordiagnostischen Befund stellt ein enges Natrium/Kalium-Verhältnis dar: Ein gesunder Hund zeigt Quotienten von > 27:1 bis 40:1, bei einem Addisonpatienten ist das Verhältnis von Natrium zu Kalium < 27:1 (< 25:1). Allerdings haben 10% aller Hunde mit primärem Hypoadrenocortizismus Natrium- bzw. Kaliumkonzentrationen, die im Referenzbereich liegen können (atypische Addisonerkrankung). Hämolyse verfälscht den Kaliumwert, da durch den Austritt von Kalium aus den Erythrozyten falsch hohe Werte gemessen werden. Differentialdiagnostisch müssen Erkrankungen ausgeschlossen werden, bei denen ebenfalls Elektrolytverschiebungen zu erwarten sind (z.B. Lebererkrankungen, Nierenversagen, gastrointestinale Erkrankungen, Blutverlust, Tumore). Calciumerhöhungen resultieren beim Hypoadrenocortizimus wahrscheinlich aus dem Zusammenspiel von abnehmender renaler glomerulärer Filtration, gesteigerter tubulärer Reabsorption und Hämokonzentration. In einer Studie mit 40 Hunden war bei immerhin 25% der Tiere ein Hypoadrenocortizismus Ursache für die Hyperkalzämie.

01 / 2014

LABOKLIN Aktuell